銜接性試驗二十周年專刊

壹、序 5 董事長序 5 執行長序 6 總編輯序 7 貳、源起與沿革 9 銜接性試驗歷史回顧座談會 10 銜接性試驗評估歷史回顧 27 參、國內法規編年史 34 肆、二十有成心得分享 37 銜接性試驗評估制度回顧與期勉 38 銜接性試驗二十有成 41 個人參與銜接性試驗法規制定歷程 43 銜接性試驗統計方法論百花齊放的發展 45 穿越時空的足跡 47 銜接性試驗回顧 51 銜接性試驗評估的過去、現在與未來 53 銜接性試驗與我 55 「銜接性試驗」之我見、我思、我想 57 吾道何以貫之?論銜接性試驗評估思維 59 銜接性試驗評估策略諮詢之分析 63 伍、研討會內容紀要 69 開幕致詞-全球法規協合化外國臨床資料之可接受性的族群因素 70 臺灣ICH E5銜接性試驗推動二十周年紀念- 回顧與未來展望 75 目 錄

ICH E5與E17之實施政策 88 PMDA'S PERSPECTIVE ON THE IMPLEMENTATION OF ICH E5 91 CRITICAL VISIBILITY: THE CDE AND ITS ENCOUNTER WITH THE REGULATORY WORLD 97 臺灣銜接性試驗評估分析探討 107 銜接性試驗評估之藥動審查考量及案例分享 116 銜接性試驗評估之臨床審查考量及案例分享 138 全球性製藥廠的觀點看ICH E5於亞洲地區的實行現況與考量 147 IMPLEMENTATION AND CONSIDERATIONS OF ICH E5 IN ASIAN REGIONS – RESEARCH-BASED PHARMACEUTICAL INDUSTRY PERSPECTIVES 152 陸、歷年發表 155 國內 156 國際 157 書籍專章 164 壁報 166 柒、展望與挑戰 169

壹、序 5 我國自2001 年1 月1 日起,實施「藥品 銜接性試驗評估」(Bridging Study Evaluation, BSE) 機制,首次導入國際醫藥法規協和會規範 「接受國外臨床資料之族群因素考量指引」(ICH E5 Guideline),藉由BSE機制的科學性辯證,評 估藥品是否適合引用外國臨床數據,既能確保國 人用藥的安全與療效,又能避免重複試驗,加速 藥品上市。 20年後回顧BSE推動的背景到後續的發展,也是我國產官學研各界在 藥政管理上不斷進化的奮鬥史。從七七公告、雙十二公告到實施BSE制度, 不但減少研發資源浪費並健全新藥審查制度,同時提高對創新醫藥品之保 障,更引進國際經驗提昇國內臨床試驗水準,帶動國內藥品研究發展。 醫藥品查驗中心有感於在藥政單位與醫藥專家持續的努力下,我國在跨 國早期臨床試驗以及特定治療領域的臨床試驗,已佔一席之地,特邀請產官 學先進,藉由歷史回顧座談會及國際研討會,一同回顧政策與法規演進及推 動歷程與甘苦談,研討會並獲國際醫藥法規協和會認可列入教育訓練。本專 刊摘錄座談會與國際研討會之重要內容,記錄我國發展醫藥產業歷程中,藥 政單位為推升臺灣競爭力與國際能見度,與學術界及產業界共同努力,整合 國內外法規科學及醫藥領域專家的啟發,所達成的成果。 20年後的今日,期許在以往堅實的專業基礎上,醫藥品查驗中心能繼 續追求卓越與創新突破,打造積極保護全民健康的法規科學環境。 財團法人醫藥品查驗中心董事長 吳 秀 梅 董事長序

銜接性試驗二十周年專刊 6 執行長序 前衛生署參考國際醫藥法規協和會E5 指 引(ICH E5 Guideline),修訂原新藥查驗登 記要求40人例的臨床試驗(「七七公告」),實 施與國際接軌之銜接性試驗,即所謂「雙十二 公告」,並自2001年起落實銜接性試驗評估, 查驗中心即承接此項業務,歷經二十個寒暑。 在七七公告架構下,在建構臨床試驗軟硬體、擴大國內臨床試驗數量等, 具初步成效,轉型至雙十二公告後經過國內產、官、學與查驗中心在這二十 年中的齊心努力,增進國內臨床試驗蓬勃發展、強化國人用藥之安全與有效 性、並展現藥品審查專業度並開拓法規科學國際能見度。這些豐碩成果發表 於查驗中心今年5月6日舉辦銜接性試驗國際研討會,涵蓋食藥署、學界、 業界與查驗中心同仁對銜接性試驗評估之回顧與展望。此外,會中除邀請 PMDA Dr. Sato分享日本落實E5的經驗外,此會議係國內首次獲得ICH認 可之教育訓練,多國參與此盛會,也印證了我們的推動成果值得肯定。 本刊物彙集前衛生署長官與各界先進的期許與勉勵、審查委員、業界專 家及查驗中心同仁的寶貴經驗、研討會精彩內容、歷年國內外發表等,值得 珍藏。期許查驗中心以此銜接性試驗評估為範例,繼續秉持法規科學專業, 協助國內生技醫藥產業發展,為國人用藥安全把關,引領我國醫藥法規科學 邁向新紀元。 財團法人醫藥品查驗中心執行長 劉 明 勳

壹、序 7 今年是我國參考ICH E5指引,公告「銜接性試 驗基準- 接受國外臨床資料之族群因素考量」滿20 年,回顧以往,我國從30年前的七七公告40人臨 床試驗要求,配合國際法規潮流,採用族群因素來評 估是否要求臺灣人的臨床試驗,不僅提升臺灣在法規 科學的國際能見度,促進國內臨床試驗的發展,保障 國人健康,見證好的政策如何創造法規單位、產業及 公共衛生三贏的局面。醫藥品查驗中心有幸在這些政 策制定時協助主管機關制定銜接性試驗自我評估表,審查銜接性試驗評估 案,並已發表相關中英文文章、國際研討會英文壁報及書籍專章等。前查 驗中心特聘研究員陳恒德醫師亦多次於國際會議如美國藥物資訊協會(DIA, Drug Information Association) 年會、亞太經濟合作會議(APEC, Asia-Pacific Economic Cooperation) 及國際醫藥法規協和會(ICH, International Council of Harmonization) 大會前的全球合作組(GCG, Global Cooperation Group) 分享臺灣執行銜接性試驗評估的經驗,使我國成為落實ICH E5國際典範之 一,除了讓國際醫藥界了解我國之法規科學實力,也為後來查驗中心專家參 與ICH會議,食品藥物管理署在2016年成為ICH觀察員,2018年成為會 員起了關鍵作用。 時至今日,查驗中心已有39位同仁投入27個ICH專家工作組,參與 ICH指引制定,當年我國雖未參與ICH E5 的研擬,然而筆者有幸與賴怡君 醫師先後代表參加與ICH E5有相輔相成作用的ICH E17指引的制定,不僅 見證ICH指引研擬之完整程序,亦提供查驗中心審查多國多中心之經驗及收 集國內產學研相關意見供專家工作組討論,隨後ICH於2017年公告E17, 我國亦於2021年發布相對應的E17:跨區域臨床試驗規劃與設計指引。藉 由參與ICH指引制定,我國在藥品新興法規科學已與國際無縫接軌。 總編輯序

銜接性試驗二十周年專刊 8 本專刊不僅收載歷年來查驗中心同仁發表的文章、國際研討會英文壁報 及書籍專章之摘要,同時邀請過去及現在參與過銜接性試驗相關事務之官員、 學者專家、曾任職查驗中心及現任查驗中心同仁分享相關經驗與心得,並邀 請「藥品銜接性試驗20周年國際研討會」之所有講者提供演講內容紀要,此 外為了更了解七七公告及40人要求之緣由,以及由七七公告、雙十二公告、 銜接性試驗基準公告背後之政策考量及相關臨床試驗環境之建置,特舉辦兩 場座談會,邀請當年參與之長官,如當時的衛生署副署長張鴻仁、衛生署技 監蕭美玲、藥政處處長胡幼圃、藥政處科長鄒玫君分享當年的決策思維與因 應配套措施。希望這個專刊能呈現國內執行銜接性試驗評估的全貌,讓大家 瞭解前輩們如何化危機為轉機,同時帶動臨床試驗相關產業的發展,現在我 們站在前輩們建構的基礎上,相信我們也能持續精進法規科學能力,帶領國 內醫藥產業,面對及克服未來的種種挑戰。 財團法人醫藥品查驗中心副執行長 徐 麗 娟

貳、源起與沿革 9 源起與沿革

銜接性試驗二十周年專刊 10 銜接性試驗歷史回顧座談會 前衛生署藥政處經與國內外相關公協會協商後,於2000年12月12 日發布雙十二公告―以藥品之內因性、外因性決定藥品銜接性試驗評估 (Bridging Study Evaluation,BSE) 取代1993年“新藥在臺至少執行40人 之臨床試驗"的七七公告,合併在臺執行臨床試驗奬勵辦法,成為新藥查驗 登記中有關族群差異評估的重要一環。今年,適逢銜接性試驗基準公布第 二十年,二十年來,BSE配套法規的精進,配合國內臨床試驗執行環境的提 升,大幅提升臺灣臨床試驗的國際競爭力。同時,自1998年醫藥品查驗中 心(Center for Drug Evaluation, CDE) 成立後,經過多年實務操作經驗的累 積及成長,展現了我國法規科學與國際接軌的實力,也藉此在國際法規科學 相關平臺,如藥物資訊協會(Drug Information Association, DIA)、亞太經濟 合作會(Asia-Pacific Economic Cooperation, APEC) 與國際醫藥法規協和會 (International Conference on Harmonisation, ICH) 發聲,甚且成為國際上落 實ICH E5有關族群差異評估的範例之一。 這個經驗顯示藥品政策將引領國家法規科學與產業發展,並獲得國際重 視,CDE在2022年2月22日與24日舉辦兩場座談會,由副執行長徐麗娟 醫師主持,特別邀請當年參與政策規劃與談判的長官們,藉著回顧從301貿 易談判、七七公告至雙十二公告這一段歷史,談到我國在臨床試驗、法規科 學以及國際發聲方面的進展及後續發展的建言。出席來賓包括前衛生署副署 長張鴻仁董事長、前衛生署副署長蕭美玲理事長、前衛生署藥政處處長胡幼 圃講座教授、前衛生福利部食品藥物管理署研究員鄒玫君顧問及CDE特聘研 究員陳恒德醫師。此外,CDE孫懿真專委、吳彥慧副組長、陳紀勳資深小組 長、林耀正專案經理、楊己任專案經理、許弼凱專案經理、楊詩盈小組長、 王藝琳資深審查員與林純江專案經理也一同與會,藉這個珍貴的機會學習政 府推動政策的遠見與披荊斬棘的歷程。

貳、源起與沿革 11 從301貿易談判到七七公告 首先就美國貿易代表署301條款談判講起,張董事長回憶起美方與我方 談判的起源:「在1980年代我國藥品專利僅涵蓋製程,無物質的專利保護, 落後於先進國家專利保護,因此當國內新藥上市不久,就有幾十個繞過製程 專利的學名藥上市,最有名的案例H2-blocker Zantac (Ranitidine HCl) 就是 如此,這構成所謂的「貿易障礙」,1986年修專利法時,承諾未來藥品上市 需要給物質專利保護。因此在臺美智慧財產權諮商會議的談判主要是針對研 發中未能依新法取得物質專利的藥品,美方希望我方可採行政措施,賦予市 場專屬權,亦即取得retrospective protection of pipeline products(研發中醫 藥品之專利回溯保護),當時談判分兩部分,一是在國內談判,本人有參與, 一是在國外談判,當時曾擔任藥政處處長黃文鴻教授受張博雅署長派到華盛 頓特區談判。」那年是1992年。張董事長繼續說:「談判過程中,當新聞 公開後,製藥工會發動抗議,國內的反彈聲音固然可以當作我們的籌碼,這 一面給美國壓力須給國內廠商交代。當然美國也有自己的壓力,美國當時不 僅將這個壓力給臺灣,也給了大陸及韓國。」 蕭理事長回顧時提到:「談判過程中,美國向我們施壓提到大陸已經接 受回溯保護,Anyway,之後韓國也同意,因此我們的壓力很大。那時赴美 負責談判的中標局同意賦予藥品物質專利。隨後,衛生署被要求在六個月後 與美方就此議題展開談判。當時遇到的問題是中標局是否可以修專利法賦予 pipeline products' market exclusivity(市場專屬權)?這是美商想要的,中 標局認為不可行,因為與專利的精神不符合,但…衛生署也沒有法律依據可 以賦予market exclusivity,我們僅能思考如何提高查驗登記受理標準,以減 少學名藥上市的品項數目。因此,當時黃前處長想的辦法是要求臨床試驗資 料,也就是學名藥廠在新藥安全監視期5年內申請查驗登記時,需要提供至 少40例國內臨床試驗(registration trial) 資料,臨床試驗規模則參照原開發廠 之執行人數。臨床試驗規模可大可小,原開發廠做的人數多,第二家就做得

銜接性試驗二十周年專刊 12 多,原開發廠做的人數少,第二家就跟得快,所以當時是這樣說:“It's up to you."。」黃教授構想的這套在國內推動的專利回溯保護制度,張董事長 事長表示,那次和美國貿易代表署的談判,至少在臺執行40人以上之臨床試 驗,可說是雙贏,這也是談判最好的結果。 當時希望藉此機會,由各大醫院進行此上市前的臨床試驗,取代原有之 進藥試驗 (listing trial) !張董事長提到:「國內核准上市的藥品進入醫院處方 集之前,各醫院要求執行「listing trial」,進藥試驗只是一個簡單的門檻,在 科學上沒有什麼意義,純粹只是一個行政障礙。」為此,當時特別由張博雅 署長出面主持會議,邀請各大醫學中心出席,讓大家了解國內推動的臨床試 驗及臺美談判的重要性。在詹啟賢署長主政時,也曾發公文給各醫院:醫院 內重覆執行listing trial,會影響衛生署對該院內研究經費之補助,藉此來推 動臨床試驗。 有關七七公告的相關內容,係藉由透過提高查驗登記的門檻,以降低後 續學名藥與新藥共同競爭市場,有關七七公告人數的規定,蕭理事長談到: 「七七公告要求國內臨床試驗受試者數目原則上至少需40人之緣由時,參考 臺灣肝炎之父- 宋瑞樓教授所執行B肝臨床試驗人數做為下限人數。所以, 當七七公告發布時,國衛院很多統計學專家們,對於這40人的要求感到驚 訝,因為以統計學角度看,可能需要幾萬人。」經蕭理事長分享當年制訂 七七公告人數的規定,感佩前輩基於國內執行上的資源考量,綜合考量下所 做的決策。 胡教授回憶當年:「還記得談判時,當時我正在John Hopkins 當 visiting professor,某天接到黃前處長來電,討論有關與美方談判的相關內 容,提到要求廠商執行國內臨床試驗,我說:這是化危機為轉機,藉由藥品 智慧財產權衝擊到國內藥廠,將這份力量化作提升國內臨床試驗環境的能量, 換個角度想,對臺灣其實是個大利多,黃前處長的想法我舉雙手贊成」。

貳、源起與沿革 13 鄒顧問也回應:「大致來說,七七公告當時是在臺灣建立新藥的臨床試 驗,成為查驗登記的必要條件之一,這是當時很大的政策面改變,從此就開 始臨床試驗的基礎環境的建立。」 前輩們談到當年臺美智慧財產權談判與七七公告的背後,原來隱藏一段 歷史由來及故事,更涉及我國、美國甚至其它國家間製藥產業的競爭與消 長,一紙公告包含了無數協商、溝通及對話的成果,不僅在法規上,也對臺 灣臨床試驗環境帶來重要改變,對我國帶來許多實質影響。後進與會者深刻 感受到當年臺灣化危機為轉機的力量,以及前輩們令人景仰的前瞻眼光與談 判能力! 臨床試驗體系的基礎建設 談到臨床試驗的環境結構,可分為法規體系與臨床試驗環境的建置來討 論。接著胡教授和鄒顧問分享當年做了哪些重要奠基的事情… 七七公告之後,一夕間求要執行40人例的臨床試驗,引起了一些爭議。 當時國內對臨床試驗瞭解及執行的經驗,尚處萌芽階段,許多藥廠對於如何 進行試驗有如霧裡看花。於是,胡教授申請了五件中程計畫,行政院准了總 金額兩億元的優先經費,建構臨床試驗的基礎建設是其中一項。在硬體部分, 醫院是臨床試驗硬體重要的一環,在此五年計畫中,建立了臨床試驗研究病 房(General Clinical Research Center; GCRC)。醫院為了爭取此項經費,將 醫院寶貴空間挪出來改成試驗病房,如臺大的臨床試驗病房,可遠眺總統府, 榮總將腎臟ICU改成臨床試驗病房,都因當年規定:醫院必須符合GCRC 專門病房的要求,才能參與投標。蕭理事長此時補充說:「我要幫胡教授講 一下,胡教授來了之後,因這些計畫建立了基礎建設,從醫院投資,立下很 重要的根基。」 衛生署參考世界衛生組織(WHO)、日本與美國相關規範於1996年公布

銜接性試驗二十周年專刊 14 藥品優良臨床試驗規範(Good Clinical Practice; GCP),而歐盟則是1997年 公告。這是非常重要的里程碑,可確保國內執行符合規範的臨床試驗!胡教 授帶來當年的簡報,分享除了臨床試驗專門病房的規劃,每家醫院如各自為 政制定SOP(標準作業程序),將造成標準不一,因此請當時在榮總的彭汪 嘉康院士擔任協調中心負責人,協和SOP。藥政處當時花了很多精神和時間 討論制定各種相關規範,一點一滴建立了符合國際要求的我國臨床試驗體系。 此外,為了讓臨床試驗倫理審查有一致的標準及流程,當時陳恒德醫師 在臺大醫院任職向蕭理事長提出一個非常重要的藥政計畫,後續敦請臺大醫 院侯副院長勝茂出面籌備做成;即在1997年成立了JIRB (Joint IRB),與現 今CIRB運作模式類似。那時胡教授也想了一個主意,安排大多數JIRB聘請 的審查委員,亦為衛生署新藥審查委員,這些委員在衛生署審議會中亦負責 審查臨床試驗計劃書,因兩審查會有相當代表相同,JIRB通過的案,到衛生 署審議委員會進行報告案即可,不得再重審,因此臨床試驗計劃倫理審查效 率也大幅提升,至2002年平均34天就通過了。 先前胡教授提到申請的兩億元計畫,其中一件計畫是「建立新藥臨床試 驗體系與運作機制」,依計畫內容,藥政處在1999年3月4日進行第一件 GCP查核,至2000年1月31日止,針對臺大、林口長庚、三總、高醫、 臺北榮總、馬偕、成大、北醫等八家醫院共執行12次正式查核。另外,配合 國內製藥產業的發展,建立我國執行早期(Phase I/II) 臨床試驗所需的環境, 1999年下半年,經嚴格詳審後,補助臺大、三總與成大三家醫學中心,設立 GCRC及相關藥動學實驗室。 當時藥政處處長和同仁們經常利用中午便當會議討論國際基準,在1999 年陸陸續續公告了各項藥品臨床試驗基準,包含藥品臨床試驗一般基準、核 醫放射性藥品臨床試驗基準、心血管疾病治療藥品臨床試驗基準、核醫放射 性藥品審查基準、感染症治療藥品臨床試驗基準、癌症治療藥品臨床試驗基 準,1999年最後一項公布的是12月21日內分泌及新陳代謝治療藥品臨床

貳、源起與沿革 15 試驗基準。藥政處同時公告:我國已有的公告依照國內公告辦理,我國尚未 公告者,而十大先進國家已有者,就依先進國的法規行各項藥品進行查驗登 記,使我國新藥審查快速國際化。 在此,胡教授也呼應蕭理事長所說的:把基礎做好。在臨床試驗以外的 層面也需要相關配套措施,例如1998年公告委託製造和委託檢驗要點、藥 品非臨床試驗優良操作規範與藥品非臨床試驗安全性規範、及1999年修訂 現行藥品優良製造規範(cGMP)。cGMP為美國的標準,藥政處分三階段完 成藥品cGMP。這些看似沒有直接關連性的規範,事實上與臨床試驗環環 相扣。 除了上述這些配套法規,臨床試驗執行期間受試者的保護也是很重要的 事情。因此,大約經18個月的時間,胡教授說服財政部保險司並協調國內的 保險公司願意承擔臨床試驗保險,使我國臨床試驗第一次有了合法的保險保 障,這些都是當年相當重要的機制。 另外,有關不良反應申報,胡教授提到:「萬一受試者發生了嚴重不 良事件情形,又該怎麼辦呢?是否有申報的單位來保障受試者的權益?我 們現在說的不僅是臨床上治療用藥的副作用申報,而是規定臨床試驗發生 嚴重不良事件就應通報。我手邊有一份當年的統計資料,第一年剛開始執 行時,僅有600筆,在1998年9月到1999年12月,短短一年三個月的 期間內,接到1254筆包含臨床試驗嚴重不良事件的通報,這也是很重要的 里程碑。2000年我帶藥政處同仁及各醫院臨床試驗同仁到英國及瑞典參訪 時,拜訪在瑞典的WHO的副作用申報中心,當時世界衛生組織的負責人是 Ralph Edward教授,爭取簡報有關我國的臨床試驗嚴重不良事件通報情形, Edward教授聽完後非常有興趣,並且連續二年多時間聘我擔任WHO的正式 顧問,我離開藥政處時,也把這件事交給下任處長,接續這難得WHO顧問 的機會。」

銜接性試驗二十周年專刊 16 蕭理事長讚賞胡教授在國際打拚做事的精神和方法:第一要拼命的去跑, 隨時有機會就要立即掌握,尤其對臺灣來講非常需要,值得大家學習! 這些臨床試驗環境的建設,鄒顧問補充這些最大的貢獻是引進之後的早 期臨床試驗和跨區域臨床試驗(multi-regional clinical trial, MRCT),藥商願意 選擇臺灣進行臨床試驗,或進行與國際同步的試驗,使國內臨床試驗與國際 接軌,這個影響是相當大的。前輩們談到有關七七公告後因應各項軟硬體設 施的建立,帶動臺灣臨床試驗環境的萌芽,從前輩們的談話中,一言一句中 猶能感受得到當年建立起我國臨床試驗環境的熱誠,猶如期盼自己孩子一般, 能夠茁壯成長,並期待未來能夠發光發熱,與國際接軌。 雙十二公告、銜接性試驗評估與國際發聲 說到2000年的雙十二公告,時任藥政處處長的胡教授言簡意賅地講到 雙十二公告的重點:「雙十二公告內容大部份是依七七公告的精神,改了兩 個重要的地方,第一是不規定僅40人,完全依藥品的藥動、藥效特性,決定 臨床試驗,第二是給藥廠獎勵:後面第二家(學名)藥商要複製第一家藥廠 做相同規模的臨床試驗,才能來登記。」胡教授繼續接著說:「雙十二是個 好名稱,是我選的日子,配合七七公告,互相輝映。」原來雙十二名稱的來由, 也是有典故的。 分享過程中胡教授提到我國1999年成功爭取在APEC加入我國藥政議 題後,建立APEC藥政管理聯繫網會議,那時在亞太地區最重要的事是有關 “Harmonization of Bridging Study",以銜接性試驗為主題,每年在APEC 正式會議中,討論如何落實ICH E5指引。 有關銜接性試驗,鄒顧問提到:「銜接性試驗是一個很好的法規科學, 因為牽涉到我們訂的技術基準、法律科學的建置,這方面當時臺灣扮演一個 領導的角色。當年我是藥政處科長,在座的陳醫師、CDE及藥政處很多同仁

貳、源起與沿革 17 共同建立了銜接性試驗基準,其中有一張圖是我國獨有的―銜接性試驗評估 的決策樹。我們實際的運用在審查案例上,在法規科學,CDE、藥政處走在 世界的前端,我曾和毛蓓領醫師(前CDE 臨床組組長)到日本參加銜接性試 驗研討會並演講,之後將演講內容發表在DIA。CDE可以由這裡出發建立信 心,或有其他法規科學議題可以繼續延續。」談到銜接性試驗的成效,鄒顧 問也講到其實最重要的核心宗旨就是避免重複試驗,並且增加可預測性,對 業界來講願意在臺灣早期參與是相當重要的,可以提高藥品上市時效。 針對雙十二公告導入銜接性試驗評估,陳醫師發表感想:「我覺得有三 點是比較重要的,第一,以前很多藥品是國外上市後,才依據七七公告規定 在臺灣進行臨床試驗,但雙十二公告後,國內臨床試驗提升到另一個量級, 與國外同步進行第三期臨床試驗,在這當中,培養很多臨床試驗的國際級領 導人。第二,廠商擔心雙十二公告的審查會不會從嚴,在這過程中,我們不 斷地與藥廠、CRO及試驗中心溝通,了解我們如何逐一評估族群敏感性的因 素,表現出CDE在法規科學審查邏輯,很多總公司派專家訪問發現我們很有 方法,也沒有過度要求,甚至以臺灣為範例,我們顯然能掌握E5的科學精 神,建議其他亞洲國家可以參考我們的做法,這也是為何多數藥廠可以接受 我們要求的原因,我們也不斷地在國際期刊發表文章,例如在DIA Journal。 第三,讓臺灣在ICH有一個國際發聲的主題。銜接性試驗評估也在APEC成 為一個多年的計畫,讓臺灣得以於國際發聲及討論。在2000年ICH在比利 時的會前會,張董事長在副署長任內帶隊與各國互動,也因E5,我們在國際 上有發聲的機會。另外,那年CDE成立第三年,每年經費需要相當的成長, 張董事長以銜接性試驗的主題提供CDE一項大計畫,滿足當年人員成長期的 需求。」 臺灣藉著雙十二公告自萌芽期突破,進入茁壯期,站上了國際舞臺,參 與國際組織,大方無私地將自身經驗向全世界分享。我們的經驗成功吸引不 少國際的目光,對於國際舞臺長期被打壓的臺灣而言,無疑是一次華麗登場, 令人振奮。

銜接性試驗二十周年專刊 18 ICH E5演進與E17策略 專家們分享了當年雙十二公告與國際上所扮演的角色後,蕭理事長提出 了討論議題,有關ICH目前對E5的立場為何?經過20年的演進,2017年 ICH公告E17―針對MRCT規劃與設計的一般原則,ICH是否重視E5? 陳醫師首先提到各國的要求:「美國對查驗登記案所送審的臨床試驗必 須代表美國族群,結果呢,大陸也說要代表中國大陸的族群,改革前的默契 是300對,改革後的默契是20%,也有人猜日本需要多少比例看出族群差異? 因此,我覺得E5與E17都需要存在,E5能解決大國分不平、小國在E17 分不到臨床試驗的情況下,仍能評估。而臺灣做的試驗大陸是否能接受? 臨 床試驗有GCP查核議題,目前因政治關係無法派人來臺查核數據,也就形 成障礙!」此時,胡教授補充2014年海峽兩岸藥物臨床試驗暨審查合作協 議將臺灣四家醫院(臺大、榮總、長庚、三總)及大陸四家醫院(北京協和 醫院、北京大學第一醫院、上海復旦大學附屬中山醫院、上海交通大學醫學 院附屬瑞金醫院)納為雙邊臨床試驗機構互認據點,即所謂4+4,大陸發布 公告,並據以審查臺灣在四家醫院所進行之臨床試驗。 接下來紀勳醫師分享對E5與E17的觀察:「印象中E5是日本提出來的, MRCT是E5 Q&A的概念,認為跨區域臨床試驗次族群分析可視為銜接性試 驗的資料,之後演變為ICH E17。」另外,紀勳醫師分享一次到新加坡參加 研討會的經驗:「那次日本PMDA派代表參加並分享日本的銜接性試驗,提 到三個「銜接性試驗」的案例,才了解日本的銜接性試驗必須在日本執行, 試驗設計可能是樞紐試驗的簡化,例如原設計分兩組,銜接性試驗簡化為單 臂設計,執行時間縮短,試驗人數減少,沒有統計分析計畫,也無統計意義, 它的目的是「銜接」一個樞紐試驗。然而,在中心的審查經驗中,幾乎沒有 看過這個資料,因我們參考E5加上藥動資料,大部分銜接性試驗都免除了, 所以當日本銜接性試驗執行完成時,國內早已領到藥證。後來與PMDA審查 員討論,他們接受外國人資料方式有兩種:第一種就是stand alone的方式,

貳、源起與沿革 19 藥商從CMC、Phase I 臨床試驗開始就在日本做,即最傳統的做法。第二種 是銜接性試驗,前面提到銜接性試驗是樞紐試驗的簡化版,並非參考E5的 方式,E5僅提供一選項。但日本很多藥品,尤其是精神科用藥從Phase I 開 始做,甚至在日本國內做兩個樞紐試驗。」 胡教授贊同紀勳醫師所說的,在E5之前,日本不僅要求試驗從Phase I 開始,安定性試驗亦需進行,業者承受壓力,故提出這樣的想法。胡教授接 著提到日本的用藥劑量:「日本過去已有數百個藥品的核准劑量和西方人不 同,舉個例子,大家記得Rosuvastatin,日本人所需要劑量是西方人的一半, 新加坡做了四種人,馬來人、新加坡人、亞洲人與華人,發現華人只需白種 人一半的劑量,我們在臺灣做的時候比較晚,因此我們只准10 mg,不准20 mg。這是典型的例子,以Pharmacokinetic 來說,劑量一半就可以,日本上 市藥品的劑量和西方人不同,是這樣來的。」延續胡教授的議題,紀勳醫師 分享曾經整理過ACEI(血管張力素轉換酶抑制劑),這些ACEI 在雙十二公 告前核准的,尚未進行銜接性試驗評估,比較臺灣和日本核准劑量,大多數 ACEI 在日本的核准劑量是我國核准的半量,甚至只有四分之一的。胡教授 緊接著說:「我注意到這個現象,所以我們才要做銜接性試驗評估,現在實 際在審查的時候,日本有改變的時候,我們須謹慎,核准劑量不一定要依西 方人。」 回到蕭理事長的議題,吳副組長分享對E5和E17的看法:「我認為E5 和E17針對的對象不同,E5主要是如何引用外國資料到我國,換句話說, 是當我國資料不足的情境。E17比較跳出框架,參與多國多中心的臨床試驗, 不會完全無資料,主要差異在各國參與比重。」 此時,胡教授以另一角度推測:「大家應該都知道日本是E17的主要起 草國之一,日本其實達到兩個大目的,第一個大目的就是,按照E5的話, 假設一個試驗在香港做了、中國做了、韓國做了、臺灣做了,日本就變成不 能做了,那現在呢,日本要求試驗人數要多、試驗品質要求高,如果以E17

銜接性試驗二十周年專刊 20 MRCT概念,因為日本藥品市場最大,而相對較小的國家可能無法參與到臨 床試驗。」 對於E5與E17的議題經過熱烈的討論,徐副執行長表示:「大家可以 參考日本的操作,早年聽過他們的演講,日本人自認是unique的種族,不 認為與東亞族群相近,甚至呈現數據顯示出可能和西方人較接近,有些又 和亞洲人接近,這是為什麼日本在E5推到新的地區需要相關族群(relevant population) 的資料。但,我們的觀點在實務運作上和日本不同,我們會考量 外因性,採用E5是這樣進行評估。我個人觀點認為E5是進展到E17的一 個階段,就臺灣而言,CDE早年就以MRCT的次族群看東亞族群和臺灣人 的數據,當MRCT有臺灣族群時,請廠商把臺灣的資料挑出來評估,我認為 E5與E17確實可以相輔相成,就評估而言,CDE是相對非常有經驗的。另 外,我們也需要優化自己的環境,爭取更多的臨床試驗,這永遠都是我們的 目標。我也同意胡教授的觀點,日本人推動E17的背後有它的政策目標和國 家目的,我們的確應該要留意。在這當下,我們如何展現我們臨床試驗的實 力,是需要一直進步的。」 未來展望 張董事長提到當主管機關面對一個外來經貿談判壓力時,能否檢討內部 制度的缺點,將缺點轉化為進步的能量,這件事可以給現在的主管機關有些 想法。此外,張董事長提醒:「法規科學是一個相對的科學,不是一個絕對 的科學,這在二十年前大陸尚未崛起前提及過。當年跨國藥廠來臺灣做人體 試驗,需要我們naïve patients,也因臺灣全民健保剛開辦,藥廠做臨床試驗 能較快取得藥品上市,因此,It's about market access。到了2000年後,臺 灣成為不太吸引的市場,因健保藥價太低。據我所知,當時韓國給的藥價相 當好,因此有一段時間,韓國是國際藥廠的最愛。後來,中國有最大的市場, naïve patients 也多,大家競爭不過,所以,並非自認在科學上領先,國際藥 廠就來做人體試驗。」另外,張董事長舉例證說明這門相對的科學:「基本

貳、源起與沿革 21 上,EUA(緊急授權)可以在任何一個開發階段核准藥品,而且依目前現有 治療而定,在沒有更佳的治療下,授權EUA。CDE最近以免疫橋接試驗取 代Phase 3的決定,我認為在歷史上,CDE身為法規單位做了最重要的決定 之一。雖然有負面的聲音,我們在做一件對歷史上可以交代的事情,這段急 性期過後,大家回過頭來看,才會認可這個決定的重要。另外一個案例是藥 華的Besremi (Ropeginterferon alfa-2b),詹青柳博士分享在美國的核准是以 單臂試驗設計,不是用Phase 3資料,簡單的說,美國FDA會因病人的需 求而以the best effort 核准藥品。法規單位最終是為人民服務的,這是今天最 重要的意見。」 蕭理事長語重心長地期許同仁說:「藉由BSE二十周年的議題看臨床 試驗的變化,也許藉這機會看政策該如何改變。ICH是由產業發動,可以知 道產業的力量是大的,我們當年參加ICH的緣由是陳醫師的建議,陳醫師非 常積極的態度參加,也很巧1998年7月成立了CDE,我常講沒有CDE, ICH的參與只有兩個字―免談!因為ICH有CDE的同仁參與,當大陸要對 我們有一些牽制的時候,各國才會幫我們講話!我們一直要put in mind,怎 麼能夠在國際上有平臺可以發聲,讓臺灣有能見度,這是從政策面的學習, 我覺得非常重要!而今天的對照組是醫材的國際組織IMDRF (International Medical Device Regulators Forum) 的參與,可說我們失去參加機會。雖然我 們已經加入ICH,不是僅僅參加,一定要化被動為主動。當年我們參加ICH 的時候,BSE這個切入點讓當時看到臺灣,從還沒有開始做的議題切進去, 非常自豪的採用E5,當時策略上這樣做沒有錯,甚至實際上搭配臨床試驗制 度的建立,我覺得相當好,但經過這些年,要怎麼重新思考定位這個議題? 我真的是相當關心的!我們把政策目標弄清楚,除了達到政策目標,在科學 議題層面上,如何在ICH發聲!今天的討論不是僅出版一篇文章,在研討會 時,也能提出一些看法,甚至將結論變成提案到ICH報告!我們不能停留在 過去,要看現在,甚至看到未來!」關於臨床試驗方面,蕭理事長道出內心 沉重看法:「說到臨床試驗,我們的目的是什麼?保護我們的國民,這是基 本的政策。我們給廠商獎勵:減免採用證明、健保價加價等等,還是非常希

銜接性試驗二十周年專刊 22 望廠商在臺灣做臨床試驗,不是嗎?末了結論還是提到如何改善臺灣的臨床 試驗環境,這兩年講到口沫橫飛、喉嚨都沙啞了,有好的改善嗎?我們永遠 要注意國際上、周邊的變化消長,這幾年大陸的崛起,還有近幾年在藥政方 面的改革,我們必須知己知彼!」 胡教授提到:「懂得歷史,記得歷史的事情,自己才真的曉得怎麼樣能 夠向前!現在是個turning point,快利用這個機會趕快做,我們的目的就是 國際化,把我國的水準拉高!」 陳醫師也對臨床試驗環境方面提出建言:「美國商會最近刊出了一篇專 訪我和孫懿真專委的文章,內容提到2020及2021年間,臺灣的臨床試驗數 量分別增加了10%跟13%,我們分析原因,因全球受到新冠肺炎疫情封閉 影響,臺灣的疫情控制相對比較好,但其實是有隱憂,建議把握機會對臨床 試驗環境做一個全面放大的檢討和改善,否則這個領先是暫時的!」 座談會末了,徐副執行長感謝各位專家的參與,對於銜接性試驗至今的 進展由來,有了清楚的脈絡,對臺灣臨床環境試驗的期許,及對中心的許多 建議和提醒,給予我們寶貴的建議,再次感謝! 藉著這次座談會,回顧了前輩們當年歷經臺美智慧財產的談判、七七公 告、雙十二公告的原委,以及為我國臨床試驗環境親手種下種苗,經過草創 初期的考驗破土萌芽,前輩們有如汪洋中的燈塔般,領航進入雙十二公告成 長茁壯期,進而於國際組織發聲。言談中更是充滿著對於後輩的期盼,未來 期待我們也能傳承前輩們的做事的態度和方法,將危機變為轉機,為我國法 規科學盡一份心力,在國際上繼續開花結果!

貳、源起與沿革 23 與會者專家名單及相關經歷 張鴻仁 董事長 行政院衛生署副署長(2004年6月~2004年11月) 中央健康保險局總經理(2001~2004) 行政院衛生署副署長(2000~2001) 行政院衛生署副署長兼疾病管制局局長(1999~2000) 中央健康保險局副總經理(1998~1999) 行政院衛生署防疫處處長(1995~1998) 行政院衛生署技監兼資訊中心主任(1994~1995) 行政院衛生署藥政處副處長(1989~1994)

銜接性試驗二十周年專刊 24 胡幼圃 特聘講座教授 衛生福利部食品藥物管理署中華藥典名譽顧問(2018~2021) 行政院衛生署/衛生福利部食品藥物管理署罕藥審議小組主任委員 行政院衛生署/衛生福利部藥品諮議小組委員、主任委員 考試院考試委員(2008~2014) 行政院衛生署中醫藥委員會諮詢委員會主任委員(2006~2009) 行政院衛生署顧問(2002~2007) 行政院衛生署藥政處處長(1998~2002) 蕭美玲 理事長 衛生福利部顧問(2012~2014) 行政院衛生署副署長(2009~2012) 行政院衛生署國民健康局局長(2006~2009) 行政院衛生署參事(2005~2006) 行政院衛生署技監(1998~2004) 行政院衛生署藥政處處長(1989~1998) 行政院衛生署藥政處副處長(1985~1989) 行政院衛生署藥政處科長(1981~1985)

貳、源起與沿革 25 鄒玫君 顧問 衛生福利部食品藥物管理署研究員(2014~2017) 衛生福利部食品藥物管理署組長(2013~2014) 行政院衛生署食品藥物管理局組長(2010~2013) 行政院衛生署藥物食品檢驗局組長(2008~2009) 行政院衛生署藥物食品檢驗局組長兼主任(2003~2007) 行政院衛生署藥政處簡任專門委員(2001~2003) 行政院衛生署藥政處科長(1996~2001)

銜接性試驗二十周年專刊 26 紀錄編輯 陳可欣 醫藥品查驗中心執行長室主任秘書 ■經歷 衛生福利部食品藥物管理署科長、簡任技正 行政院衛生署食品藥物管理局技正、科長 行政院衛生署藥政處科員、技正 孫懿真 醫藥品查驗中心執行長室專門委員 ■經歷 嘉南藥理大學副教授 國防醫學院兼任助理教授、副教授 醫藥品查驗中心藥劑組副組長、組長 林耀正 醫藥品查驗中心專案管理組專案經理 ■經歷 衛生福利部食品藥物管理署研究檢驗組研究助理

貳、源起與沿革 27 銜接性試驗評估歷史回顧 楊己任、孫懿真、徐麗娟 1993年以前,在我國辦理新藥查驗登記,僅須檢附國外臨床文獻報告, 並未要求於國內執行臨床試驗。我國與美國於1992年召開兩國貿易諮商協 定及1993年召開兩國智慧財產權貿易談判後,藥政長官們以此為契機,除 將臺灣醫藥品納入專利保護,也導引了後續七七公告之制定與發布[1,2],國內 銜接性試驗評估之相關法源也就此開展。 1993年7月7日,行政院衛生署公告臨床試驗之基準與法則[3],此即 七七公告,主旨敘明:「為建立新藥安全制度,鼓勵藥品研究發展,保障藥 品創新,並提升國內臨床試驗水準…等」,適用之藥品範圍為藥事法第七條 所稱之新藥,並於隔年公告補充[4] 藥品於我國上市前必需檢附國內至少含 四十人例之臨床試驗。自此,臨床試驗逐漸獲得國內重視,醫藥界為執行臨 床試驗,開始投入大量的人力及資源,臨床試驗申請案件也與日俱增[5,6]。同 時主管機關為了強化國內執行臨床試驗之品質,於1996年參考ICH E6公告 「藥品優良臨床試驗規範」,其為臨床試驗設計、執行、紀錄與報告之科學 與倫理之品質標準,並依此為評估臨床試驗執行品質之圭臬。然而,由於臨 床試驗成本極高,為減少特殊藥品上市所耗費之時間及資源,七七公告亦載 明,對於具有特殊醫療需要之新藥,經衛生署認定後,得免除國內臨床試驗。 是以,1998年到2000年間,衛生署陸續公告五次得免除臨床試驗之新藥種 類[7-11],其免除品項如:治療愛滋病藥品、器官移植藥品、可受試人數太少 或治療嚴重疾患,而無其他藥品可取代之藥品、具突破性療效且用來治療對 生命迫切威脅之疾病的藥品、診斷用放射性藥品、局部作用之外用製劑,如 皮膚外用製劑、眼用製劑、耳用製劑,其他如營養補充劑,如胺基酸類大型 輸注液、手術前使用之清腸劑亦可免除國內臨床試驗。

銜接性試驗二十周年專刊 28 當藥物研發邁入全球化,醫藥發展先進國之藥商,為了加速自身研發藥 品於其他國家上市,希望能加快藥物審查及法規鬆綁,減少於其他地區重複 執行臨床試驗[5];但各國衛生主管機關考量族群因素對於藥物療效及安全性 之影響,不一定可完全接受國外臨床數據。於是,於1998年,國際醫藥法規 協和會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use; ICH) 提出ICH E5 (R1) 指引,提供接受 國外臨床試驗數據之指引及執行銜接性試驗(Bridging study) 之概念及考量。 其主要目的,是當某一藥品已在某些國家/ 地區執行過試驗,且已證明療效 及安全性時,如何將試驗數據外推,使其他國家/ 地區可免除不必要之臨床 試驗。前提是,該藥品之療效及安全性必需證明無人種差異,如有種族差異 且評估需額外執行國內臨床試驗來「銜接」國外臨床試驗的資料時,「銜接 性試驗」便應運而生,其重要性及代表意義不容忽視[5]。在如此時空背景下, 我國於參與世界貿易組織各種國際談判時,七七公告的要求開始受到質疑, 國際上亦被要求不可再依該公告規範業者;而以統計科學觀點,四十例所提 供之數據也不足以證實該新藥用於國人的療效及安全性。因此,七七公告之 調整有其必要性[2,12]。 2000年12月12日,行政院衛生署參照ICH E5指引,為健全國內新藥 安全制度,鼓勵藥品研究發展,保障醫藥品之創新並減少研發資源浪費,發 布雙十二公告[13]。我國自2001年1月1日起,業者申請查驗登記時,除依 當時規定檢附資料外,應另檢附銜接性試驗計畫書或報告資料;業者也得於 查驗登記前,先向主管機關申請銜接性試驗評估並檢送完整臨床試驗數據資 料,其應含亞洲人種資料供評估族群差異。其後,衛生署亦參考ICH E5指引, 公告銜接性試驗評估流程、查檢表並於2002年公告銜接性試驗基準[14,15]。 ICH E5及我國的銜接性試驗基準皆說明,評估國外完整臨床試驗資料是否可 外推至我國族群,可分成兩步驟:首先,應了解該藥品之藥動學及藥效學特

貳、源起與沿革 29 性,及這些特性對臨床療效和安全性的影響。若藥品不具族群因素敏感性, 即較少在不同族群間發生差異,其數據較易外推至我國,而所需的銜接性數 據亦較少。然而,藥品若具族群因素敏感性,則必須執行銜接性試驗,並將 其結果與國外數據進行比較,進而決定我國病患族群之適應症與用法用量。 另外,雙十二公告也提供持有國內首先核發許可證業者之行政保護,於國內 完成銜接性試驗並經核准之新藥,自發證日五年內,如有學名藥廠擬申請製 造或輸入同成分、劑型及劑量之藥品,須檢附與首家相同標準之國內銜接性 試驗報告。 在當時,銜接性試驗對於業者及法規單位而言是全新觀念,故衛生署也 頒定雙十二公告分成三階段,逐步取代七七公告[16]。第一階段,自2001年 1月1日起共兩年的緩衝期,業者可選擇執行國內臨床試驗,或於查驗登記 前檢送銜接性試驗評估;第二階段,為了讓國內業者更熟悉銜接性試驗評估 之準備及流程,自2003年1月1日起所有新藥申請上市前皆須檢送銜接性 試驗評估,惟業者仍可自行決定要進行查驗登記用國內臨床試驗,或依評估 結果進行銜接性試驗。於該年,衛生署也放寬送件時間[17],業者可於新藥查 驗登記時同時提出銜接性試驗評估申請,並修訂業者所檢送藥品之完整臨床 試驗數據資料中,「宜」含亞洲人種資料[18]。第三階段則從2004年1月1 日起,所有新藥皆須於查驗登記前或查驗登記時申請銜接性試驗評估,如經 評估不得免除,業者便須依衛生署建議設計並進行銜接性試驗。 考量國內醫藥產業界已經對銜接性試驗評估逐漸熟悉,為使案件申請及 審查時有所依循,並縮減需評估之藥品種類,衛生署於2008年公告增訂「藥 品查驗登記審查準則第二十二條之ㄧ草案」,正式將銜接性試驗評估規範納 入藥品查驗登記條文之中,並於2009年發布修訂後之第二十二條之一[19], 將須申請評估之適用範圍從藥事法第七條所稱之新藥改為新成分新藥。同時

銜接性試驗二十周年專刊 30 彙整歷年相關案件審查原則,並於同年公告新制定之銜接性試驗基準[20],其 囊括評估作業流程圖及供業者自評之查檢表。該年五月,過往銜接性試驗評 估之相關公告便停止適用[21]。 另外,因考量國內生物製劑研發起步較晚,且大多生物製劑係從國外輸 入[22],故臨床試驗數據大多來自國外,考量國外臨床試驗結果是否適用於國 內民眾仍須科學性評估,衛生署於2009年公告將基因工程藥品、疫苗類藥 品、生物相似性藥品、屬新成分藥品之血漿製劑及過敏原製劑列為應申請銜 接性試驗評估之藥品品項,並於2016年發布修訂之藥品查驗登記審查準則 時,將上述品項納入第二十二條之一中[23,24]。 此外,食藥署持續優化銜接性試驗評估在藥品查驗登記之要求,近期進 行以下修訂: 一、2019年制定多項機制[25],其中發布小兒或少數嚴重疾病藥品審查 認定要點,鼓勵藥商研發治療小兒或少數嚴重疾病之藥品。當藥品 經食藥署認定適用後,在申請查驗登記時,除適用優先審查機制時 程,且於國內執行小兒族群臨床試驗者可獲優先審查憑證,亦無須 事先申請銜接性試驗評估,族群差異可於查驗登記時一併評估,使 藥品能及早上市,嘉惠國內相關患者。2021年藥品查驗登記審查準 則第二十二條之一,將小兒或少數嚴重疾病藥品免申請銜接性試驗 評估列入於條文中[26]。 二、2021年修訂查驗登記審查準則第二十二條之一[26]: (1) 為鼓勵藥商於我國進行臨床試驗,修定第一項:於我國進行對國人 用藥安全性及有效性具代表性之臨床試驗,且能提供東亞人種之藥

貳、源起與沿革 31 物動力學資料者,得免申請銜接性試驗評估。 (2) 為簡化申請流程,基因工程藥品、疫苗類藥品、生物相似性藥品、 屬新成分藥品之血漿製劑及過敏原製劑,這些原列為應申請銜接性 試驗評估之藥品品項,修正為僅屬新成分之生物藥品需申請銜接性 試驗評估。 (3) 為鼓勵國內細胞治療及基因治療製劑的發展,增列第二項:細胞治 療及基因治療製劑者得免申請銜接性試驗評估。 (4) 查驗中心多年經驗顯示東亞族群資料更接近我國族群,為使業者提 供適當評估資料,修正第三項,將原本宜含「亞洲」人種資料,修 改為宜含「東亞」人種資料。 過去30多年來,由40例國內臨床試驗資料要求進展為以外因性及內因 性因素來考量族群差異,並據此評估是否應執行銜接性試驗,除了因應國際 法規進展,同時促進國內執行臨床試驗能力達到國際水準,亦保障國人用藥 之品質、療效與安全,回顧這些法規歷程,可以讓我們了解前輩們如何因應 國際貿易壓力,順勢而為,提升國內臨床試驗環境,促進法規科學國際化, 保障國人健康,足為後人效法。 參考資料: 1. 蕭美玲、陳蓉:迎風的歲月──蕭美玲在衛生署14600個日子,初版, 臺北市,健康世界有限公司,2020. 2. 藥政簡史編輯委員會:藥政簡史:胡幼圃篇,初版,臺北市,行政院 衛生署食品藥物管理局,2014. 3. 衛署藥字第08246232號(民82年7月7日) 4. 衛署藥字第83014648號(民83年3月11日)

銜接性試驗二十周年專刊 32 5. 張啓仁:銜接性試驗統計評估步驟(DOH90-TD-1107),行政院衛生 署;國立臺灣大學醫學院附設醫院醫學研究部。2002. 6. 洪錫娟:臺灣發展醫藥研發服務產業之探討──以臨床試驗部分為例, 國立政治大學科技管理研究所,2005. 7. 衛署藥字第87011284號(民87年3月30日) 8. 衛署藥字第87040663號(民87年6月19日) 9. 衛署藥字第87074774號(民87年12月30日) 10. 衛署藥字第88036748號(民88年7月5日) 11. 衛署藥字第89012530號(民89年3月7日) 12. 張啓仁:檢試跨國臨床試驗人種差異之方法學(NSC92-2320-B-002- 173-),行政院國家科學委員會;國立臺灣大學醫學院附設醫院醫學 研究部,2004. 13. 衛署藥字第0890035812號(民89年12月12日) 14. 衛署藥字第0900066551號(民90年12月25日) 15. 衛署藥字第0910034816號(民91年5月29日) 16. 衛署藥字第0900069949號(民91年1月7日) 17. 衛署藥字第0920322515號(民92年6月10日) 18. 衛署藥字第0920313292號(民92年1月14日) 19. 衛署藥字第 0980303366 號(民98年2月13日) 20. 衛署藥字第0980325016號(民98年7月9日) 21. 衛署藥字第0980303428號(民98年5月20日) 22. 林志六:疫苗類藥品相關法規概述,月旦醫事法報告,2018,22,7-14. 23. 衛署藥字第0980325056號(民98年9月3日) 24. 部授食字第1051400499號(民105年4月6日) 25. 衛授食字第1081410630號(民108年11月18日) 26. 衛授食字第1101407692號(民110年9月14日)

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