01. 臨床試驗案之臨床審查重點為何？

臨床試驗之臨床審查重點，涵蓋安全性評估、倫理考量、及試驗之科學意義等三大主軸，
          可區分成以下十點：
          1. 試驗之理論基礎及預期價值
          2. 受試者權益之維護
          3. 受試者安全之考量及維護
          4. 受試者之診斷
          5. 受試者納入、排除條件及試驗停止條件
          6. 劑量之選用、投與方式及治療期間
          7. 併用藥品之限制
          8. 療效指標之選擇
          9. 其他研究（PK/PD; PG Study）
          10. 受試者同意書

02. 「試驗之理論基礎及預期價值」之審查重點為何？

臨床試驗必須有合理之試驗理論方可執行，試驗若尚處研發早期階段，試驗理論多依體外或動物試驗之藥理學、藥效學結果判定；倘若已有人體使用經驗，則亦應評估已知試驗結果是否足以支持本試驗之構想。試驗之價值則考量該試驗於研發過程中所扮演角色，及預期能提供何種資訊。

03.「受試者權益維護」之審查重點為何？

受試者權益之考量重點，在於判斷受試者是否會因參與試驗而喪失既有醫療權益。
          （1）若採安慰劑為對照組；

                    a. 須考量試驗期間內未接受積極治療，對安慰劑組病患之傷害性有多大？是否會造成不可回復之結
                        果，及其嚴重性如何？若有不可回復且嚴重傷害之疑慮，除非有「已無有效現行療法」、「非以安
                        慰劑為對照，試驗結果將不可信」等強烈理由，不宜採安慰劑為對照組。
                    b. 試驗期長短：為確保安慰劑組受試者之安全，宜選擇最短之試驗期，亦即試驗期間應在能達成試驗
                        目的之合理範圍內儘量縮短。同時亦應注意試驗執行中，是否提供符合當時醫療水準之必要輔助醫
                        療。
                    c. 試驗結束之處置：盲性階段結束後，若能給予安慰劑組病患有效治療更佳。

          （2）若以有效藥品為對照組，應考量所選用之有效藥品是否為最適治療（optimal therapy），其用法用量是
                     否合理。

          （3）為避免病患長期暴露於無效治療，損及病患權益，可考慮Add-on設計之可行性。但應同時考量Add-on
                     設計對於療效及安全性評估之負面干擾。

04. 「受試者安全之考量及維護」之審查重點為何？

試驗安全性考量之重點，在界定危險族群（risk group），並進而評估試驗風險是否獲得適當控制。
          （1）對於不需積極處置之短暫生理不適，因屬耐受性議題（tolerability issues），需確認是否符合告知同意
                    要求。除既有人體使用經驗外，評估試驗藥品風險，亦會參考動物毒理試驗結果（target organ），及
                    同機轉藥品之資訊（class effect）。

          （2）對於需積極醫療處置之安全性議題，需了解目前醫療處置中是否有可行之控制方法（例如增加檢查項
                    目及密度）。若無適當控制方法，或試驗設計所採控制方法有不足之虞，需考慮是否列入排除條件，
                    以排除危險除群。換言之，安全性評估之步驟須先界定高危險族群，並評估保
                    護措施是否適當，而保護措施以適當控制風險為先，不得已時才採排除手段。

05. 「受試者納入、排除條件及試驗停止條件」之審查重點為何？

納入及排除條件之評估重點，著重於受試者安全性之維護。 請依照「3.受試者安全之考量及維護」之重點，
          審慎界定危險族群。
          （1）臨床試驗通常會就受試者基本器官功能及健康狀況，訂有最低要求，例如肝臟、腎臟、心臟、肺臟、
                    Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score、Karnofsky Performance Scale (KPS)等相關規定。審查
                    時將依照試驗風險，考量其所定標準之合理性。例如，已知可能影響肝功能之藥品，需特別注意納入
                    排除條件中對於基礎肝功能之限制。

          （2）對於高危險族群之保護措施，優先考量風險控制方法，若無法控制受試者參加試驗之危險性， 才列為
                    排除（或限制）條件。

          （3）審查受試者納入、排除條件時，會兼顧試驗之可執行性，及所擇取群體之代表性。

06. 「劑量之選用、投與方式及治療期間」之審查重點為何？

（1）評估試驗設計中所規定之藥品用法用量，是否有合理之科學理論根據。若為第三期臨床試驗，可參考
                    劑量-反應試驗結果，或早期臨床試驗結果；若試驗藥品仍處於早期研發階段，可能須由藥毒理或藥物
                    動力學等研究結果推論之。審查時會特別注意已完成試驗中，既有使用經驗之劑量高低、使用時間長
                    短之資料，以評估本試驗之危險性高低，及可能之治療效果。至於不良反應情況是否有劑量關係，亦
                    會一併評估。

          （2）部分試驗設計可能依據不良反應狀況，或為達預設療效，訂有劑量調整（調升調降）規定。此時會評
                    估相關規定之合理性。

          （3）試驗設計中，有關治療期、觀察期及訪視時點等規定，亦會審查其合理性。
                    a.治療期：須視本試驗藥品特性及試驗主要目的（療 效或不良反應），判定所定治療期長短是否合
                        理。
                    b.觀察期：觀察期大多為蒐集安全性資訊之目的而設，但也有兼為觀察療效之目的所為。例如：抗生素
                        試驗一般需於停止用藥後(end of treatment)，再持續觀察一段期間，才能看出是否真正具有臨床療效
                        (test of cure)。審查時參考其設定目的，判斷觀察期長短之合理性。
                    c.訪視時點：訪視密度需考量其執行可行性（例如:病患是否能配合），及是否足以監測某特定之藥品
                        不良反應。另外，亦應注意訪視時點所定之觀察項目，是否足以維護試驗安全性。

07. 「併用藥品限制」之審查重點為何？

（1）首先評估禁止併用之藥品有哪些，尤其是因安全顧慮而禁用者。例如：當併用藥品可能會造成嚴重藥
                    物交互作用（例如：因特殊代謝酵素CYP 3A4等影響而導致），需有對應措施，以保障受試者之安全。

          （2）其次注意可能影響療效評估之併用藥品。例如：類似藥理機轉或造成相似療效之藥品需盡量排除，以
                    避免干擾試驗藥品療效判定；但須同時考量受試者之醫療權益，若兩者衝突，以維護受試者醫療權益
                    為首要考量。

          （3）有些藥品為減少不良反應之發生，可能於投藥前給予預防藥物（Pre-medication），例如：anti
                    -histamine、corticosteroid，須評估其必要性。

08.「療效指標」之審查重點為何？

（1） 評估療效評估指標之適當性，須視試驗目的及研發階段之角色而定。若試驗屬樞紐試驗性質，療效指
                      標應以臨床指標為主(例如:病患存活率、生理功能改善度、或疾病主要症狀等)，但若無合適之臨床指
                      標時，可選用學理可接受之替代指標(例如:腫瘤反應率、實驗室數據、或生物標記等）。若本試驗為
                      第二期探索性臨床試驗，則可選用替代指標。然替代指標是否適當，須以病理生理思維配合臨床實證
                      數據審慎評估。

          （2）療效評估指標之選取，須與試驗目的相符。

09. 「其他研究（PK/PD; PG Study）」之審查重點為何？

（1） 部分臨床試驗會附加以安全性評估為主要目的之延伸試驗，供完成主試驗之受試者繼續參與。由於主
                      試驗中受試者加入試驗之先後不同，現實上這類試驗必須在主試驗的第一位受試者完成試驗前決定是
                      否執行，因此無法等到主試驗全部執行完畢才開始。審查這類延伸試驗時，往往必須在欠缺長期安全
                      性資訊的情況下做成決定，所以須特別注意已知之藥品安全性資訊，對試驗風險做合理之估算，同時
                      應注意試驗是否訂定合理之試驗停止條件，及設有適當之獨立評估機構（Data Safety Monitoring
                       Board）。

          （2）對於附加之藥動學試驗，臨床審查方面之重點在安全性考量，主要評估總抽血量及抽血時程對受試者
                      健康之影響。

          （3）試驗計劃若附帶藥物基因學研究，應參考相關法令規定。

10. 「受試者同意書」之審查重點為何？

（1）受試者同意書內容之評估，原則上儘量尊重人體試驗委員會（IRB）之決定及建議。

          （2）藥物基因學研究相關之受試者同意書宜參考藥政處於94年10月13日（衛署藥字0940338555號）公告之
                      「藥物基因體學研究之受檢者同意書內容參考指引」。

11. 臨床試驗案於何種情況下，需請廠商補件提供資料（臨床部分）？

一、有損害受試者權益之虞者。
          二、有不合理之安全性疑慮者。
          三、所提供之臨床前或臨床試驗資料有嚴重瑕疵，或明顯違反醫學知識，導致無法支持試驗可行性者。
          四、試驗設計方面之議題，以違反科學原則，導致試驗目的顯然無法達成者為限。